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与汉结姻，故尤亲倚都护，自郑吉至王莽时，连置都护不绝，前后凡十八人，姓名见于史册的有十人，宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇，至新莽末，西域乱，李崇没于龟兹，遂罢都护，东汉光武帝建武二十一年，西域十八国请复置都护，光武帝不许，明帝永平十七年，始以陈睦为都护，次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护，和帝永元三年，将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详），十四年，班超还洛阳，继任者有任尚、段禧，安帝永初元年，西域乱，征禧还，自此不复置都护，至延光二年，以班勇（班超之子）为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。

    西汉宣帝第二年（公元前六十八年）派侍郎郑吉屯田渠黎（今新疆尉黎一带），与匈奴争夺东师，使护卫鄯善以西“南道”诸国安全，至神爵二年（前六十年），匈奴逐日归降汉朝，郑吉派兵迎之，宣帝又命郑吉监护车师西北方（北道）各国的安全，因总领两道，遂号都护，此后“都护”就成为西汉派驻西域的最高长官的正式官名，西域都护官秩二千石，相当内地郡守，其下设副校尉、丞、司马等属吏，西域都护的设置，保证了丝绸之路的畅通，加强了民族间的团结和经济文化交流，标志西域正式归属中央政权，同时，因其在当地实行屯田政策，也在一定程度上促进了西域农业生产的发展。王莽时期撤除，东汉或设或撤，安帝永初元年（一零七年）撤除。

    西汉时期，今甘肃玉门关、阳关以西